1932’de Brutz tarafından keşfedilen, esansiyel amino asit olan metiyonin tarafından üretilen homosistein, sülfhidril içerir. Kimyasal özellikleri sisteine benzer olduğu için homosistein olarak adlandırılmıştır.
Homosistein, metiyonin ve sistein oluşumunda ara ürün olarak kullanılır. Hayvansal proteinden oluşan metiyoninden gelir. Metiyonin döngüsünde de anahtar olarak tanımlanır. Homosistein, iki farklı enzim tarafından metiyonin döngüsü için iki farklı şekilde kullanılır. Bu enzimler, 5,10 metil-tetrahidrofolat redüktaz ve sistatiyonin β-sentazdır. Homosistein metiyonin eksikliği içinde 5,10 metil-tetrahidrofolat redüktaz ile metiyonin oluşturmak için yeniden metillenmiştir. Başka bir deyişle, bu olay homosisteinin metionine dönüşmesidir. Homosistein, enzim sistatiyonin β-sentaz tarafından yeterli metiyonin varlığında sistein üretimi için kullanılır. Başka bir deyişle, bu olay, homosisteinin sisteine dönüşmesidir. Homosistein, metionin ve sisteine dönüşümün amacı, konsantrasyonunu azaltmaktır. Bu enzimlere ek olarak, metiyonin döngüsü için; folik asit, B6 vitamini ve B12, riboflavin gibi birçok vitamin ve koenzim de gereklidir.
Kardiyovasküler hastalıkların ortaya çıkmasının nedeni, kalp ve kan damarlarındaki hastalıktır. ABD’de ve dünya çapında önde gelen bir ölüm ve sakatlık sebebidir. Tahminen 92,1 milyon ABD’li yetişkinin en az bir adet kalp ve damar hastalığı olduğu düşünülmektedir. Kalp ve damar hastalığı, tüm dünyadaki ölümlerin %31’ini oluşturan, dünya ölçeğinin önde gelen ölüm nedenidir. Kalp hastalıkları, iyi bilinen risk faktörleri ile önlenebilir niteliktedir. Bu hastalık için risk faktörleri; sigara içimi, hipertansiyon, aile öyküsü, yaş, obezite, hareketsizlik, diyabet, hiperhomosistein baş aktörlerdir.
- Klinik çalışmalar; kandaki yüksek düzeydeki homosisteine (hiperhomosistein) ile kalp hastalığı, inme, Crohn hastalığı, Alzheimer ve şeker hastalığı gibi çeşitli sağlık sorunları arasında bir ilişki olduğunu göstermektedir.
Hiperhomosistein, kandaki homosistein miktarının gerekenden daha yüksek olmasıdır. Sağlıklı kişilerde homosistein düzeyi normal olup, immünoassay yöntemlerde; HPLC veya 5.0-12.0 μmol/L kullanımı ile değerlendirildiğinde seviyesi 5.0 ila 15.0 µmol/L arasındadır. Seviye 16-30 µmol/L arasında ise orta, 31-100 µmol/L ara madde olarak kabul edilir ve 100 µmol/L’nin üzerinde bir değer şiddetli hiperhomosisteinemi olarak sınıflandırılır.
Homosistein oluşumuna yol açan çeşitli genetik ve çevresel faktörler vardır. Bunlardan bazıları; enzimlerin genetik mutasyonları, beslenme hataları, folik asit, B6 ve B12 gibi vitamin eksiklikleri, erkek cinsiyet, ilerleyen yaş, tütün kullanımı, alkol tüketimi, aşırı sigara ve kahve tüketimi, böbrek hastalıkları, bazı ilaçlar (teofilin, safra asidi reçineleri), fiziksel aktivite eksikliği, aşırı kilo, yüksek tansiyon, uygun olmayan lipid profili, yüksek keratin ve benzeridir.
Artmış homosistein seviyesi birçok enzimin mutasyonundan kaynaklanır. En yaygın olanı; N5, N10-metilenetetrahidrofolat redüktazın (MTHFR), 677 nükleotidinde (C677T) timin mutasyonu ile bir sitozin kodlanmasıdır. MTHFR, metistein sentazı ile homosisteinin metionine dönüştürülmesini kolaylaştırır. Bozulmuş MTHFR aktivitesi, homosistein seviyelerini ∼%25 oranında arttırabilir. 100’ün üzerinde hastalık ile ilişkili CBS mutasyonu vardır ve bu da ciddi şekilde artmış homosistein düzeylerinin en yaygın genetik sebebidir. Bununla birlikte, otozomal resesif bir genetik hastalık olan (her 200.000 doğumda 1) homosistinüri nedeni, I278T’nin (sistatiyonin β-sentaz enziminin azalan aktivitesi) mutasyonudur. C‚S’nin homozigot mutasyonu, homosistein konsantrasyonunun normal seviyelerinin 40 katına kadar olduğu durumlarda ciddi hiperhomosisteinemiye neden olabilir. Tedavi edilmediğinde, bu hastaların yaklaşık yarısında 30 yaşından önce bir vasküler durum (inme, miyokardiyal enfarktüs, diğer tromboembolik komplikasyon) görülür.
Folik asit, S-Adenosilmetionin miktarını (SAM) arttırır. Metiyonin döngüsünde verici olarak rol oynayan SAM, enzimlerin ayrılmasını ve maddelerin metillenmesini sağlayan asimetrik bir dimetilarginin (ADMA) öncüsüdür. Bu enzimler mutasyona uğrarsa, homosistein seviyesi artar. Dolayısıyla, homosisteinin, sistein ve metiyonine dönüşümü bozulur. Şiddetli hiperhomosisteineminin diğer nadir genetik nedenleri, MTHFR’nin homozigot eksikliği, metionin sentaz eksikliği ve vitamin B12 metabolizmasının genetik bozuklukları nedeniyle metiyonin sentaz aktivitesinin bozulmuş olması olarak kabul edilmektedir.
Homosistein yükselmesinin bir başka nedeni böbreklerdir. Böbreklerdeki hastalık, homosistein seviyesinde artışa neden olur. Bazı ilaçlar ve hastalıklar; folat, B12 ve B6’nın metabolizmasını olumsuz yönde etkilemektedir. Ayrıca homeostaz sürecinde değişikliklere neden olur. Normal homosistein metabolizması için; folik asit, B12 ve B6 yeterli miktarda vücutta bulunmalıdır. Yetersizlik durumunda, homosistein birikmesi görülür. Folik asit, yeşil yapraklı bitkilerde ve hayvansal ürünlerde bulunur. B12, metiyonin döngüsü için gerekli bir kofaktördür. Hayvan eti ve süt ürünlerinde bulunur. B6, CBS’nin enzim aktivitesinde bir kofaktör olarak rol oynar. Tüm yiyecek gruplarında bulunur.
Östrojen eksikliği de homosistein düzeyini de arttırır. Bazı ilaçların (fenitoin, sulfzalazin ve metotreksat gibi) ve tütünlerin kullanımı folik asit depolarını boşaltır veya normal homosistein metabolizması için gerekli enzim kofaktörlerinin sentezini bozar.
Kalp hastalıklarının temel nedeni, kalbi besleyen ve oksijen taşıyan damarların hasarıdır. Homosisteinin 1990’ların başlarında, damar hastalıkları ve pıhtılaşma için bir risk faktörü olduğu söylenmiştir. Artmış homosistein seviyesi ile kalp hastalığı riski arasında doğru orantı vardır. Hiperhomosistein, ateroskleroz için ciddi bir risk faktörüdür. Çünkü endotel hücrelerinin hasar görmesine, damarların işlevinin bozulmasına ve damarların esnekliğinin kaybolmasına neden olur. Bu durumda artmış homosistein seviyesi, plazmada geçirgenliği ve plaklarda lipid oluşumunu arttırır.
Homosistein ve arteriyoskleroz arasındaki ilişki 1969’da Mccully tarafından ortaya çıkarılmıştır. Ateroskleroz; kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü (MI) ve inme için önemli bir risk faktörüdür.
Artan homosistein seviyesi, damarların yapısını ve işlevini bozarak kalp hastalığı riskini arttırır.
Doğru ve nihai sonuçlara ulaşmak için; tüm faktörleri en aza indirerek, daha fazla deney ve araştırmaya ihtiyaç vardır.
Malinow MR, Bostom AG, Krauss RM: Homocyst(e)ine, diet, and cardiovascular diseases: a statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee, American Heart Association. Circulation 1999, 99:178–182.
Wald DS, Law M, Morris JK: Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ 2002, 325:1202
Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, Motulsky AG: A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995, 274:1049–1057
Nygard O, Nordrehaug JE, Refsum H, et al.: Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1997, 337:230–236
Anderson JL, Muhlestein JB, Horne BD, et al.: Plasma homocysteine predicts mortality independently of traditional risk factors and C-reactive protein in patients with angiographically defined coronary artery disease. Circulation2000, 102:1227–1232.
Hoogeveen EK, Kostense PJ, Eysink PE, et al.: Hyperhomocysteinemia is associated with the presence of retinopathy in type 2 diabetes mellitus: the Hoorn study. Arch Intern Med 2000, 160:2984–2990
Stubbs PJ, Al Obaidi MK, Conroy RM, et al.: Effect of plasma homocysteine concentration on early and late events in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2000, 102:605–610
Schnyder G, Roffi M, Pin R, et al.: Decreased rate of coronary restenosis after lowering of plasma homocysteine levels. N Engl J Med 2001, 345:1593–1600
Graham IM, Daly LE, Refsum HM, et al.: Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project. JAMA 1997, 277:1775–1781
Nishio E, Watanabe Y: Homocysteine as a modulator of platelet-derived growth factor action in vascular smooth muscle cells: a possible role for hydrogen peroxide. Br J Pharmacol 1997, 122:269–274
Dalton ML, Gadson PF Jr, Wrenn RW, Rosenquist TH: Homocysteine signal cascade: production of phospholipids, activation of protein kinase C, and the induction of c-fos and c-myb in smooth muscle cells. FASEB J 1997, 11:703–711
Woo KS, Sanderson JE, Sun YY, et al.: Hyperhomocyst(e)inemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans. Circulation 2000, 101:E116
Van den BM, Boers GH, Franken DG, et al.: Hyperhomocysteinaemia and endothelial dysfunction in young patients with peripheral arterial occlusive disease. Eur J Clin Invest 1995, 25:176–181
Chambers JC, Ueland PM, Obeid OA, et al.: Improved vascular endothelial function after oral B vitamins: An effect mediated through reduced concentrations of free plasma homocysteine. Circulation 2000, 102:2479–2483
Stein JH, Bushara M, Bushara K, et al.: Smoking cessation, but not smoking reduction, reduces plasma homocysteine levels. Clin Cardiol 2002, 25:23–26
Schnyder G, Roffi M, Flammer Y, et al.: Effect of homocysteine-lowering therapy with folic acid, vitamin B12, and vitamin B6 on clinical outcome after percutaneous coronary intervention: the Swiss Heart study: a randomized controlled trial. JAMA 2002, 288:973–979
Zairis MN, Ambrose JA, Manousakis SJ, et al.: The impact of plasma levels of C-reactive protein, lipoprotein (a) and homocysteine on the long-term prognosis after successful coronary stenting: The Global Evaluation of New Events and Restenosis After Stent Implantation Study. J Am Coll Cardiol 2002, 40:1375–1382.
Schnyder G, Rouvinez G: Total plasma homocysteine and restenosis after percutaneous coronary angioplasty: current evidence. Ann Med 2003, 35:156–163
Vasan RS, Beiser A, D’Agostino RB, et al.: Plasma homocysteine and risk for congestive heart failure in adults without prior myocardial infarction. JAMA2003, 289:1251–1257
Mangoni AA, Jackson SH: Homocysteine and cardiovascular disease: current evidence and future prospects. Am J Med 2002, 112:556–565
Carlsson CM, Stein JH: Clinical trials testing the homocysteine hypothesis. Ann Intern Med 2002, 137:295–296.
Loscalzo J. The oxidant stress of hyperhomocyst(e)inemia. J. Clin. Invest. 1996;98:5–7.
The Nobel Prize in Chemistry . Nobelprize.org. Nobel Media AB 2013. 1955.
Alam, P. G. (2015, January 10). Role of Homocysteine In The DEVELOPMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASE.
Faeh D, Chiolero A, Paccaud F. Homocysteine as a risk factor for cardiovascular disease: should we (still) worry about it? Swiss Med Wkly. 2006;136:745–56.
Loscalzo J, Handy DE. Epigenetic modifications: basic mechanisms and role in cardiovascular disease (2013 Grover Conference Series) Pulm Circ. 2014;4(2):169–74. doi: 10.1086/675979.
Maron BA, Loscalzo J. Should hyperhomocysteinemia be treated in patients with atherosclerotic disease? Curr. Atheroscler. Rep. 2007;9:375–83.
Mangge H, Becker K, Fuchs D, Gostner JM. Antioxidants, inflammation and cardiovascular disease. World J Cardiol. 2014;6(6):462–77. doi: 10.4330/wjc.v6.i6.462.
World Health Organization. WHO | Cardiovascular diseases (CVDs) [Internet]. World Health Organization; 2017
Joseph P, Leong D, McKee M, Anand SS, Schwalm J-D, Teo K, et al. Reducing the Global Burden of Cardiovascular Disease, Part 1: The Epidemiology and Risk Factors. Circ Res. 2017 Sep 1;121(6):677–94.
Source: ATP-III Guidelines, NHLBI, accessed 2-2005
D’Amelio, M. F. (2013, May). Bio-Botanica, Inc. 5/29/13. 5: https://www.eatright.org/ adresinden alınmıştır
Baszczuk A, Kopczynski Z. Hyperhomocysteinemia in patients with cardiovascular disease [Abstract] Postepy Hig Med Dosw. 2014;68:579. doi: 10.5604/17322693.1102340.
Hankey GJ, Eikelboom JW. Homocysteine and vascular disease. Lancet. 1999;354:407–13. doi: 10.1016/S0140-6736(98)11058-9.
Qi Z, Hoffman G, Kurtycz D, Yu J. Prevalence of the C677T substitution of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene in Wisconsin. Genet. Med. 2003;5:458–9.
Garovic-Kocic V, Rosenblatt DS. Methionine auxotrophy in inborn errors of cobalamin metabolism. Clin. Invest. Med. 1995;15:395–400.
Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N. Engl. J. Med. 1998;338:1042–50.
Maron BA, Loscalzo J. Should hyperhomocysteinemia be treated in patients with atherosclerotic disease? Curr. Atheroscler. Rep. 2007;9:375–83.
Jamison RJ, Hartigan P, Kaufman JS, Goldfarb DS, Warren SR, et al. For the Veterans Affairs Site Investigators Effect of Homocysteine Lowering on Mortality and Vascular Disease in Advanced Chronic Kidney Disease and End-stage Renal Disease: A Randomized Controlled Trial. J. Am. Med. Assoc. 2007;298:1163–70.
Robinson K, Gupta A, Dennis V, Arheart K, Chaudhary D, et al. Hyperhomocysteinemia confers an independent increased risk of atherosclerosis in end-stage renal disease and is closely linked to plasma folate and pyridoxine concentrations. Circulation. 1996;94:2743–8.
Schaffer A, Verdoia M, Cassetti E, Marino P, Suryapranata H, Luca GD. Relationship between homocysteine and coronary artery disease. Results from a large prospective cohort study. Thromb Res. 2014;134:288–93. doi: 10.1016/j.thromres.2014.05.025.
Pang X, Liu J, Zhao J, Mao J, Zhang X, Feng L, et al. Homocysteine induces the expression of C – reactive protein via NMDAr-ROS-MAPK-NF-κB signal pathway in rat vascular smooth muscle cells. Atherosclerosis. 2014;236:73–81. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.06.021.
Babior BM, Bunn FH. Meagaloblastic anemias. In: Kasper D, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson L, editors. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th edition McGraw-Hill; New York: 2005. pp. 601–7.
Kim YI. Folic acid fortification and supplementation–good for some but not so good for others. Nutr. Rev. 2007;65:504–11.
McCully KS. Homocysteine, vitamins, and vascular disease prevention. Am. J. Clin. Nutr. 2007;86:1563S–8S.
Cravo ML, Glória LM, Selhub J, Nadeau MR, Camilo ME, et al. Hyperhomocysteinemia in chronic alcoholism: correlation with folate, vitamin B12, and vitamin B6 status. Am. J. Clin. Nutr. 1996;63:220–4.
Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N. Engl. J. Med. 1998;338:1042–50.
Shenov V, Mehendale V, Prabhu K, Shetty R, Rao P. Correlation of serum homocysteine levels with the severity of coronary artery disease. Ind J Clin Biochem. 2014;29(3):339–44. doi: 10.1007/s12291-013-0373-5.
Schaffer A, Verdoia M, Cassetti E, Marino P, Suryapranata H, Luca GD. Relationship between homocysteine and coronary artery disease. Results from a large prospective cohort study. Thromb Res. 2014;134:288–93. doi: 10.1016/j.thromres.2014.05.025.
Mangge H, Becker K, Fuchs D, Gostner JM. Antioxidants, inflammation and cardiovascular disease. World J Cardiol. 2014;6(6):462–77. doi: 10.4330/wjc.v6.i6.462.
Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. J. Am. Med. Assoc. 1995;74:1049–57.
Homocysteine Studies Collaboration Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke; a meta-analysis. J. Am. Med. Assoc. 2002;288:2015–22.
Bazzano LA, Renolds K, Holder KN, He J. Effect of folic acid supplementation on risk of cardiovascular diseases: a meta-analysis of randomized controlled trials. J. Am. Med. Assoc. 2006;296:2720–6.
Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G, et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet. 2007;369:1876–82.
McCully KS. Vascular pathology of homocysteine-emia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis. Am. J. Pathol. 1969;56:111–28.
