Probiyotiklerin Diyabet Üzerine Etkisi

Son 20 yılda, tip 2 diyabet (T2D); küresel sağlık üzerinde önemli sosyo-ekonomik yük ile, gerçekten büyük bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir. Tip 2 diyabet prevalansının dünya çapında artmaya devam etmesi ile, 2030 yılında hasta sayısının 552 milyon kişiye ulaşması beklenmektedir.

• Çok sayıda pato-fizyolojik çalışma, tip 2 diyabetin çeşitli risk faktörlerini; genetik, epigenetik, çevresel ve yaşam tarzıyla ilişkili faktörlerin neden olduğu multifaktöriyel bir bozukluğu, d hücre disfonksiyonu, hiperglisemi, hiperkolesterolemi, adipozite, dislipidemi, metabolik hastalıklar gibi patofizyolojik bulguların gelişmesiyle ilişkilendirmiştir. Multifaktöriyel bir bozukluk olan T2D, çoklu risk faktörlerini hedefleyen tedavi yaklaşımı gerektirir.

Normal kommensal bağırsak mikroflorası bireylerde stabil olarak korunur ve optimal bağırsak işlevselliği için farklı mikrobik parmak izlerini temsil eder. Yaşam tarzı değişiklikleri, beslenme alışkanlıkları, strese maruz kalma, genetik yatkınlık ve immünitedeki anormallikler gibi çoklu sebepler nedeniyle bireylerin sağlık durumlarında oluşan bozulmalar; normal bağırsak mikrobiyotasının yapısı, oranı ve bileşimindeki bir bozulmanın göstergesidir. Mikrobiyotada meydana gelen bu bozukluklar; obezite, metabolik sendrom, kardiyovasküler hastalıklar (CVD), tip 2 diyabet ve bağırsak hastalıkları gibi kronik hastalıkların oluşmasına neden olmaktadır.

Beslenme, bağırsak mikrobiyotasının düzeltilmesinde en önemli faktördür. Diyette doymuş ve çoklu doymamış yağ asitleri gibi besin öğelerinin aşırı olması ya da oligosakkaritlerin ve fitokimyasalların eksikliği, bakteriyel metabolik aktivite üzerinde değişikliklere sebebiyet vermektedir.

• Aşırı yağlı beslenme sonucunda “metabolik endotoksemi” olarak tanımlanan plazma LPS düzeyindeki artışın; insülin direnci, obezite ve tip 2 diyabet ile ilişkili düşük dereceli inflamasyon ve metabolik bozuklukları tetiklediği gösterilmiştir.

Sonuç olarak, yanlış beslenmenin; insülin direnci ve diyabete yol açtığı söylenebilir. Yenilikçi diyet stratejileri uygulayarak bozulmuş bağırsak mikroflorasını normale döndürmek, tıbbi durumların şiddetini azaltmaya yönelik uygun bir tercihtir. Bu bağlamda, kanıtlanmış probiyotik suşları ile zenginleştirilmiş yeni gıda formülasyonları biçimindeki probiyotik müdahaleler, T2D gibi yaşam tarzı metabolik inflamatuar bozuklukları yönetmek için çok etkili bir diyet tedavisi olabilir.

Tip 2 dm’li hastalarda, bağırsak mikrobiyotasını eski haline getirmek ise, diyabetteki medikal durumun düzeltilmesinde etkili bir yöntem olacaktır. Mikrobiyotadaki yararlı mikroorganizmaların sayısını arttırmak amacıyla probiyotik müdahalesinde bulunmak etkili bir beslenme seçeneği olarak karşımıza çıkmaktadır.

Probiyotikler, yeterli miktarda verildiğinde, konakta belirli bir sağlık yararı sağlayan canlı mikroorganizmalardır. Sağlığı iyileştirici işlevleri nedeniyle, dünya genelinde odak noktası konumundadır. Lactobacilli ve Bifidobacteria, bu grubun iki önemli üyesi olmakla birlikte, yeni fonksiyonel ve sağlık gıdaları ve diğer formülasyonların geliştirilmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Çeşitli hastalıkların yönetiminde biyoterapötik etkileri araştırılsa da; T2DM, obezite ve CVD gibi yaşam tarzı hastalıkların yönetiminde probiyotik tedavisi üzerine henüz yeteri kadar araştırılma yapılmamıştır. Bununla birlikte, bazı yeni çalışmalar, probiyotik bazlı müdahalelerin antidiyabetik olasılıklarına işaret etmektedir.

“Tip 2 Diyabet ve Probiyotikler” Üzerine Yapılmış Bilimsel Çalışmalar

Bağırsak florasının yeni düzenleyicisi olarak görülen probiyotiklerin, diyabet ve obezitenin tedavisi ve önlenmesindeki etkisi, yakın zamanda yapılan birçok çalışmada doğrulanmıştır.

• Yapılan bir çalışmada; tip 2 DM’li hayvan modellerinde Lactobacilli’nin dm gelişme riskini azaltma etkinliği kanıtlanmıştır. Yüksek yağlı diyet ile oluşturulan obez ve diyabetli ratlarda probiyotik takviyesi olarak L. plantarum ve L. gasseri BNR 17 çalışılmış; insülin seviyeleri ve lipide etkisi olmadan glukoz toleransını düzeltme ve HbA1c, açlık ile tokluk kan glukoz seviyelerini azaltmak suretiyle anti-diyabetik etki gösterdiği saptanmıştır.
• Probiyotik kapsül kullanımıyla ilgili olarak yapılan çalışmalarda; insanlarda L. acidophilus’un insülin direnci ve inflamatuar belirteçleri azalttığı bildirilmiştir. L. acidophilus, L. bulgaricus, L. bifidum, L. caseii içeren probiyotik kapsül kullanımının; insülin, malondialdehit ve IL-6 seviyelerinde azalmaya neden olduğunu belirtilmiştir.
• Probiyotik özelliği olan bir maya Saccharomyces cerevisiae kapsülü ile yapılan çalışmada ise; S. cerevisiae’nin açlık kan şekeri ve HbA1c’de azalma ve insülin duyarlılığında artışa neden olduğu gösterilmiştir.
• Streptococcus thermophilus, L. caseii, L. acidophilus ve B. lactis içeren kefir ile yürütülen bir çalışmada; kefir tüketiminin, serum glukoz ve HbA1c seviyelerinde azalmaya neden olduğu gözlemlenmiştir.

Yapılan bazı bilimsel çalışmalarda; L. planetarum A7 içeren soya sütünün, diyabetiklerde LDL kolesterolü azalttığı ve HDL kolesterolü arttırdığı bildirilmiş, L.acidophilus La5 ve B. lactis Bb12 içeren probiyotikli fermente keçi sütünün ise; kan şekeri regülasyonu, inflamasyon ve kan lipid profili üzerine etkili olduğu, fruktozamin, HbA1c, TNF-α, resistin, LDL ve total kolesterolde azalma ile fekal asetik asitte artışa yol açtığı gözlenmiştir. Paralel bir çalışmada; Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium lactis ve Lactobacillus rhamnosus‘un bir karışımı ile probiyotik ön-muamelenin, kan glukozunu azalttığı ve insüline bağımlı olmayan diyabeti tedavi etmek için kullanılan ikinci nesil sülfonilüre olan gliklazidin alloksan kaynaklı diyabetik sıçanlarda biyoyararlanımını geliştirdiği ortaya çıkmıştır.

• Randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada; neonatal metabolizma, beslenme ve bağışıklık fonksiyonlarındaki kolostrum adiponektin konsantrasyonu üzerine gebelikte maternal probiyotik destekli diyet danışmanlığının etkisi kaydedilmiştir. Bu çalışmada, 256 gebe kadın; probiyotiklerle diyet (diyet/probiyotikler), plasebo (diyet/plasebo) ve kontrol grubu (kontrol/plasebo) ile diyet müdahalesi olarak üç çalışma grubuna randomize edilmiştir. Sonuç olarak, probiyotiklerle yapılan diyet müdahalesi, kontrol ile karşılaştırıldığında kolostrum adiponektin konsantrasyonunu önemli ölçüde arttırmıştır. Geliştirilmiş adiponektin konsantrasyonu, neonatal metabolik homeostazın bir ölçüsü olup, aynı zamanda gestasyonel diyabetin azalmış etkisinin göstergesidir.

L. acidophilus, L. casei ve L. lactis içeren geleneksel Hint fermente sütünün tüketiminin, HbA1c’yi azalttığı gösterilmiştir. L. plantarum DSM15313‘ün aynı zamanda insülin direncini azalttığı, glikoz toleransını arttırdığı da bildirilmiştir.

• Lactabacillus acidophilus NCDC14 ve Lactobacillus casei NCDC19 ile zenginleştirilmiş bir şekilde tüketilen dahi olarak adlandırılan (yoğurt) probiyotik destekli fermente süt ürününün kullanımı, gözle görülür bir şekilde; diyabetik ratlardaki yağ peroksidasyonunu düşürmüş, HbA1c ve bağırsak geçirgenliğini iyileştirdiği, streptozotoksin kaynaklı diyabetten koruduğunu ve diyet kaynaklı insülin direncini baskıladığı ileri sürülmüştür. Ayrıca, probiyotik dahi’nin diyabetin ilerleyişini ve komplikasyonlarını antioksidan sistemi geliştirerek baskıladığı gözlenmiştir. Benzer bir çalışmaya göre; antioksidan enzimlerden glutatyon peroksidaz, süperoksit dismutaz ve katalazın enzimatik aktivitesi korunmuştur. Lactobacillus reuteri GMNL-263 uygulamasının glisemi ve HbA1c düzeylerini düşürdüğü ve böbrek fibrozunu önlediği gösterilmiştir. Bifidobacterium adolescentis‘in glukagon benzeri peptit 1’in (GLP-1) artmış üretimi ile insülin duyarlılığını arttırdığı da öne sürülmüştür.

Probiyotikler tarafından yapılan intestinal mikrobiyota modülasyonu, insüline dirençli bireylere, inflamasyonla ilişkili ve ilişkili olmayan mekanizmalar aracılığıyla yararlı sonuçlar sunmaktadır. Bununla birlikte, probiyotik kullanan klinik çalışmaların etkinliği kullanılan suşa özgü olabilir ve diğer suşlarla veya türlerle sonuca ulaşılamayabilir.

• T2D bireylerde, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum ve fruktooligosakkarit içeren bir karışımın, günlük 200 ml tüketiminin uygulandığı bir çalışma, kan glikozunda azalma ile sonuçlanmıştır.
• T2D bireylerinin, 7 hafta boyunca L. acidophilus La5 ve B. lactis Bb12 içeren bir yoğurdun, 6 hafta boyunca tüketilmesinden sonra; azalmış açlık glikozu ve azaltılmış HbA1c seviyeleri görülmüştür.
• Yoğun beslenme danışmanlığı ve L. rhamnosus GG ve B. lactis Bb12 içeren bir gıda takviyesi alan gebe kadınlarda; yalnızca sağlıklı beslenme alan bir kontrol grubu ile ilişkili olarak glukoz toleransının iyileştirdiği ve HbA1c düzeylerini düşürdüğü gözlemlenmiştir. Aynı araştırma grubunda yapılan benzer bir çalışma; probiyotik takviye ile kombine edilmiş beslenme danışmanlığının, hamilelik sırasında kan şekerini düşürdüğü ve doğumdan sonraki 12 aya kadar, insülin konsantrasyonunun azaldığı ve insülin duyarlılığının, yalnızca beslenme danışmanlığından daha etkili olduğu gözlenmiştir.

Probiyotiklerin anti-diyabetik etkilerini içeren moleküler mekanizmalar tam olarak aydınlatılamamakla birlikte; oksidatif stresin azaltılması, immünomodülasyon, inflamasyonun zayıflaması ve bağırsak mikrobiyomunun modifikasyonu ile ilişkili olabilir. Ayrıca, probiyotiklerin antioksidanların emilimini arttırdığı ve post-prandial lipid konsantrasyonlarını, oksidatif stres ile doğrudan ilişkili olan eylemleri azalttığı bilinmektedir.

• Yukarıda belirtilen çalışmalardan elde edilen diyabetik hastalar üzerindeki probiyotiklerin pozitif etkinliğine bakılmaksızın, bir klinik denemede çelişkili sonuçlar kaydedilmiş, aynı zamanda probiyotiklerin sistemik inflamasyonun azaltılması ve insülin duyarlılığının arttırılması üzerindeki etkileri değerlendirilmiştir. Bu randomize klinik çalışmada; ticari probiyotik Lactobacillus acidophilus NCFM, 4 haftalık bir süre boyunca 45 erkek grubunda plasebo ile birlikte müdahale olarak kullanılmıştır. 4 haftalık müdahalenin ardından, bazal inflamatuar belirteçlerin ekspresyonunda ve sistemik inflamatuar yanıtta herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu sonuç ise, diyabetik hastalarda probiyotik tedavinin etkisiz olduğunu göstermektedir. Sonuçlardaki bu tutarsızlık, probiyotik suş ve popülasyon demografisi açısından heterojenliğe bağlanabilir. Daha önce de vurgulandığı gibi, probiyotiklerin biyoterapötik etkileri; hem suş, hem de konakçıya özgüdür. Dolayısıyla probiyotik işlevselliğin ayırt edici özelliği olan spesifik suşlar, spesifik gruplar için tasarlanmalıdır.

Tip 2 Diyabette Probiyotik Tedavisi Beklentisi

Bu sınırlı çalışmaların sonucuna dayanarak; bilimsel kanıtların yetersizliğinden dolayı,insan popülasyonunda diyabetin probiyotik tedavisinin etkinliğini iddia etmek için açık bir kesinlik belirtmek uygun değildir. Bu hipotezi kanıtlamak için sağlık iddialarının desteklenmesi gerekmektedir. Ayrıca, yaygın in vitro hücre dizisi ve hayvan çalışmalarından ortaya çıkan ilginç potansiyellere inanmak için birçok sebep olduğu da ortadadır. Probiyotiklerin, muhtemelen gut mikrobiyota, immün yanıt ve diğer mekanizmaların modüle edilmesi yoluyla T2D diyabetin ve diğer metabolik sendromların ciddiyetini önleme ve azaltma potansiyeli vardır. T2D’nin çoklu risk faktörleri ile ilişkili bir multigenik etiyolojiye sahip olması nedeniyle, probiyotiklerin moleküler düzeyde antidiyabetik etkilerinin spesifik hedefe dayalı eyleminin kesin mekanizması hala çalışılmakta ve bu nedenle probiyotik etkinin daha iyi anlaşılması, hastalığın yönetiminde biyoterapötiklerden faydalanmak için önemlidir.

• Gelecekteki araştırmalar, insan bağırsak mikrobiyal türlerinin profillenmesinin ötesine geçmeye ve konakçıda optimal sağlık yararları sağlamak için probiyotiklerin fonksiyonel özelliklerine odaklanmaya yönlendirilmelidir.

Son birkaç yıl içinde; genomik, transkriptomik, proteomik, metabolomik, metabonomi ve nutrigenomiklerde insan genom projesinin tamamlanmasının, devam eden insan mikrobiyom projelerinin progresyonunun ve kanıtlanmış birçok ticari ürünün bütün genom dizilerinin bulunabilirliğinin hızlı bir şekilde ilerlemesi, kamu alanı olarak probiyotik suşlar, probiyotiklerin kapsamını ve gelecekteki beklentilerini, özellikle diyabetes mellitus’a karşı hedeflenmiş doğal gıda takviyeleri ve biyo-tedavi edici maddeler olarak genişletebilecek çok faydalı bilgiler üretebilir. Bu bağlamda, özellikle diyabetik popülasyon için ileri genetik mühendisliği ve PCR teknikleri uygulanarak, uygun şekilde manipüle edilen tasarımcı probiyotikler kavramı zaten literatürde yer almakta ve kısa zamanda diyabet tedavisi için gelecekteki tedavi olarak ortaya çıkmaktadır. Ancak, insan popülasyonunda probiyotik etkinliğinin değerlendirilmesi, kontrollü deney koşullarına göre çok daha karmaşıktır. Çünkü; antibiyotik kullanımı, diyet, endotoksin içeriğindeki gıdaların tüketimi ve fiziksel aktivite ile birlikte yeme sıklığı gibi karıştırıcı faktörlerin birçoğu söz konusudur. Bağırsak mikrobiyotası; enerji dengesi, glikoz metabolizması, insülin sekresyonu ve incretin gibi diğer bağırsak hormonlarını etkilemektedir. Bu faktörlerin anlaşılması, araştırmacıların gelecekteki çalışmaları tasarlamasını ve probiyotiklerin diyabet üzerindeki göreceli etkisini daha iyi anlamalarını sağlayabilir.

• Açıkça tanımlanmış- kanıtlanmış probiyotik suşları veya bunların T2D’ye karşı etkinliklerine ilişkin olarak anlamlı bir sonuca varmak için, formülasyonları içeren çok çeşitli hedef insan popülasyonunu içeren daha kapsamlı iyi tasarlanmış metabolik klinik çalışmaların yapılması zorunludur. Böylelikle probiyotikleri ve bunların formülasyonlarını antidiyabetik tedavi olarak keşfetme olasılıkları oldukça yüksek görünmektedir. Yakın gelecekte probiyotiklerin bir tedavi seçeneği olabileceği bilim dünyasının beklentileri arasındadır.

Sonuç olarak;

Yukarıda özetlenen literatür bilgileri ışığında, probiyotikler ve prebiyotiklerin dış kaynaklı hastalıkları azaltmada, inflamasyonu inhibe etmede, diyabetik hastalarda antioksidan savunmayı düzeltmede, insülin duyarlılığını ve pankreas β-hücre fonksiyonlarını iyileştirerek kan şekeri regülasyonunu sağlamada, kan lipid profilini dengelemede ve kilo kontrolünü sağlamada etkili olabileceği söylenebilir. Fakat, kesin yargılara varabilmek için gelecekte yapılacak çok daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.