Tip 1 Diyabette Çevresel Risk Faktörleri: İntestinal Mikrobiyata

Tip 1 Diabetes Mellitus (T1 DM) pankreasın beta hücrelerinin inflamasyonu ve hasarından kaynaklanan, insülin eksikliği veya yokluğu ile sonuçlanan bir hastalıktır. Son 50 yılda T1 DM’deki hızlı artış çevresel faktörlerin hastalığa katkısını daha fazla düşündürmektedir.

Başlangıçta herkes T1 DM’ye duyarlı olarak dünyaya gelir, ancak bu risk bazılarında yüksek, bazılarında düşüktür. Örneğin; Kafkasyalılarda beş kişiden biri T1 DM’ye genetik yatkınlık göstermektedir. Hastalığın oluşumunda genetik faktörlerin etkisi bulunmakla birlikte, tek başına bir etken değildir. Tek yumurta ikizlerinin sadece %30-40’ında T1 DM geliştiği görülmektedir.

Literatürde T1 DM’ye neden olan faktörler genetik, immünolojik ve çevresel faktörler olarak sınıflandırılmaktadır. Çevresel risk faktörlerinin pankreas beta hücre yıkımının temel tetikleyicisi olduğu uzun zamandır bilinmektedir. Çevresel faktörler arasında virüsler, diyet faktörleri (D vitamini, nitrat-nitritler gibi), aşılar, kirlilikler (hava kirliliği, toksinler), hijyen, mikrobiyom, perinatal ve psikolojik stres gibi çeşitli faktörler sayılmaktadır. İlk epidemiyolojik çalışmalarda viral enfeksiyonların T1 DM’nin potansiyel nedeni olduğu bildirilmiştir. Bunlar arasından en güçlü etken, pankreasta saptanan enterovirüslerdir. Diyet faktörleri ve özellikle bebek beslenmesindeki risk faktörlerinin etkisi ise, genellikle olgunlaşmamış bağışıklığa ve bağırsaklardaki yetersiz toleransa bağlanmaktadır. Ek olarak omega-3 yağ asitlerinin yetersizliği, besinlerde ve sulardaki kimyasallar veya çeşitli toksinler de otoimmun reaksiyonları aktifleştirerek pankreasta hücre yıkımına neden olabilmektedir.

Tip 1 Diyabet (T1DM)’te Bağırsak Mikrobiyotasının Rolü

Bağırsak mikrobiyotası normal koşullarda bir denge içindedir. Çeşitli faktörler bu dengenin bozulmasına, diğer bir deyişle disbiyozise neden olur. Disbiyozise neden olan faktörler arasında beslenme alışkanlıkları, anne sütü alımı, doğum şekli, bilinçsiz antibiyotik kullanımı ve yaş sayılmaktadır. Bu gibi faktörler disbiyozise neden olabildiği gibi, disbiyozis de bazı hastalıklara yol açabilmekte veya hastalık riskini arttırabilmektedir. Örneğin; obezite ve insülin direnci patogenezi üzerinde bağırsak mikrobiyotasının önemli rolü bulunmaktadır.

Mikrobiyotanın glikoz ve lipid metabolizmasını düzenlemek gibi metabolik görevleri vardır. Bağırsaktaki bakteri içeriğinin bozulması bağırsak duvarında geçirgenlik artışı ile ilişkilendirilir. Gram negatif bakteri artışıyla bu bakterilerin dış zarlarında bulunan LPS’nin (lipopolisakkarit) de artmasıyla insülin direnci, tip 2 diyabet, hafif derecede inflamasyon ve metabolik bozuklukların tetiklendiği bilinmektedir. T1 DM’nin oluşumunda enfeksiyon ve beslenme çevresel tetikleyici faktörler arasında yer aldığından, pankreas adacık hücre kaybı ile bağırsak mikrobiyotasını ilişkilendirmek mümkündür.

Bağırsak mikrobiyotasının içerdiği milyarlarca mikroorganizma konakçıyı birçok yönden etkilemektedir. Bağırsak mikrobiyomu doğumdan üç yaşa kadar yoğun bir düzenlemeden geçer. Bebeklerde mikrobiyom doğum şekli, emzirme, katı gıdalara geçiş süreci ve alınan antibiyotiklerden etkilenir. Mikrobiyom ile mukozal ve sistemik bağışıklık arasındaki sürekli ilişki göz önüne alındığında, bu durumun endokrin sistemler üzerinde etkisinin araştırılması önem kazanmaktadır. Son veriler, bağırsak mikrobiyotasının immün aracılı hastalıkların gelişiminde rol oynayan kritik bir faktör olduğunu göstermektedir.

Bağırsakta bulunan mikroorganizmalar, glikoz ve lipid metabolizmasının yanı sıra, bağışıklığı ve sistemik inflamasyonu da etkiler. Mikroorganizmalar, mikrobiyal metabolitler, bakteri ürünleri (LPS gibi) ve bunlara verilen immün yanıtlar inflamasyonu tetikleyebilir ve bağırsak bariyerinde geçirgenliği arttırabilir. Sonuç olarak, genetik olarak yatkınlığı olan kişilerde beta hücre otoimmünitesi uyarılabilir. Mevcut çalışmalar bu bağlantı ile ilgili kesin veriler sunmak için yeterli değildir, ancak T1 DM’li kişilerde daha düşük mikrobiyal çeşitlilik eğilimi olup, bu bireylerde mikrobiyotanın bağırsak geçirgenliğini korumada yetersiz olduğu görülmüştür. Ayrıca inek sütü proteinlerine bebeklik sürecinde erken dönemde maruz kalmanın neden olduğu T1 DM yatkınlığına, bağırsak mukozasının iltihaplanması, bağırsak geçirgenliğinin artması ve süt proteinlerine düzensiz bir bağışıklık tepkisinin aracılık ettiği düşünülmektedir. Benzer şekilde, tahıllara 4. aydan önce ve 6. aydan sonra başlanması durumunda da T1 DM riskinde artış olmaktadır.

T1 DM riski yüksek olan insanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, mikrobiyota çeşitliliğinde azalma ve disbiyozisde artış olduğu belirlenmiştir. Bununla birlikte bağırsak mikrobiyotasındaki değişikliklerin dokuya özgü immün yanıt mekanizması henüz tam olarak bilinmemektedir. Mukozal ortamdan üretilen mikrobiyal sinyallerin adacıklardaki spesifik yanıtı nasıl etkilediği konusunda araştırmalara ihtiyaç vardır.

• T1 DM’li ve sağlıklı deneklerin bağırsak mikrobiyotaları karşılaştırıldığında T1 DM’li olanlarda bakteri çeşitliliği ve kararlılığı daha az bulunmuştur. Ayrıca T1 DM’li çocuklarda daha düşük miktarlarda laktat ve bütirat üreten türler görülmüştür. Aslında bütirat, kolon epitel hücrelerinin ana enerji kaynağı olmakla birlikte, koruyucu görevi olan müsin salgılanmasını arttırır ve sıkı bağlantı noktalarını güçlendirir. Aynı zamanda bağırsak duvarından bakteri sızmasını önler. Bağırsak bütünlüğünün korunmasında bütirat üretiminin yeterliliği şart olup, pankreas adacık karşıtı hücre antikorlarının gelişimine karşı koruyucu etkiye de sahip olabilir.
• Diyabetik bireylerde bağırsaklar, bağışıklığı destekleyen bakteriler bakımından fakirdir. T1 DM’li çocuklarda Lactobacillus ve Bifidobacterium sayılarında önemli bir azalma olduğu görülmüştür. Bu iki bakteri cinsi insanlarda kolon florasını oluşturan, patojenlerin büyümesini baskılayan, bağırsak mukozal bariyerini iyileştiren ve immün yanıtları düzenleyen başlıca bakteri türleridir.
• Yapılan bir çalışmada; otoantikor pozitif olan çocuklarda T1 DM gelişme sürecinde mikrobiyom çeşitliliğinde azalma ve bakteriyel genlerde farklılık olduğu görülmüştür. Diyabetik hale gelen çocuklarda özellikle Streptococcus, Blautia ve Ruminococcus cinsi bakterilerde artış olurken; Lachnospiraceae ve Veillonellaceae‘de bir azalma gözlenmiştir. Ayrıca otoantikor (+) olan çocuklarda şeker transportunda etkili olan genlerin daha fazla, aminoasit biyosentezinde görevli genlerin ise daha az olduğu, bakteriyel gen içeriğinin fonksiyonel analiziyle ortaya konmuştur.
• Ülkemizde 2014’te yapılan bir çalışmada ise, T1 DM’li 53 hastada ticari probiyotik olarak kullanılan Lactobacillus casei ve Lactobacillus asidophilus bakterilerinin miktarları araştırılmış ve sağlıklı bireylere göre bakteri miktarları açısından bir fark bulunamamıştır.

T1 DM görülme sıklığının artması ve başlangıç yaşının değişmesinin açıklanmasında genetik faktörler yeterli olmamaktadır. Bu durum, ancak çevre ya da yaşam tarzındaki farklılaşma ile açıklanabilir. T1 DM’nin çevresel belirleyicilerinin tam olarak anlaşılmasıyla, hastalığın önlenmesi veya geciktirilmesinin mümkün olabileceği düşünülmektedir. Bu alanda yapılacak araştırmalar, bağırsak mikrobiyotasını değiştirerek T1 DM’yi önleyecek veya kontrol edebilecek beslenme stratejilerinin geliştirilmesine yol gösterecektir.