mTOR Nedir? Oluşturduğu Sinyal Yolağının Etkileri Nelerdir?

mTOR, vücudumuzda hem anabolik hem de katabolik süreçleri; yeterli besin, enerji, oksijen mevcudiyeti ve büyüme faktörüyle koordine ederek, hücre ve organizma homeostazisini düzenlemeye yardımcı olmaktadır. Makromoleküler sentez ve besin depolaması gibi anabolik süreçler ile otofaji* gibi katabolik süreçler ve enerji depolarının kullanımı arasında uygun dengeyi koruyarak büyümeyi düzenlemektedir.

Hücreler, büyümek ve gelişmek için protein, lipit ve nükleotidlerin üretimini arttırırken, otofaji gibi katabolik süreçleri de baskılamak zorundadır. mTOR enzimi, anabolik ve katabolik süreçler arasındaki dengenin sağlanmasında kilit bir rol oynar. mTOR sinyal yolunun; Alzheimer, kardiyak hipertrofi, obezite, tip 2 diyabet, kanser ve birçok spesifik genetik hastalıkta rol oynadığı, mTOR sinyal yolunda görevli çeşitli moleküllerde meydana gelen değişimlerin hastalıklara yakalanma ihtimalini arttırdığı bildirilmiştir.

Kanserde önemli olduğu saptanan üç temel sinyalizasyon yolundan biri de (PI3K)/AKT kinaz zinciridir. mTOR; PI3K/AKT sinyal yolağının akış aşağı* aktivasyonunda anahtar bir kinazdır. Bu yolaklar sıklıkla kanserde bozulur. Bu yüzden de mTOR inhibitörleri birçok kanser tipinde önemli bir hedeftir. Rapamisin (sirolimus), 1975 yılında doğal bir şekilde üretilmiştir. Başlangıçta immün sistemi baskılayıcı özelliklere sahip antifungal işlev gören bir ajan olarak kullanılmıştır. Daha sonra ise mTOR olarak tasarlanmıştır. Amerika Ulusal Kanser Enstitüsü, 1980’li yıllardan sonra rapamisini antikanser aktivitesi yönünden incelemiş ve geniş bir antikanser aktiviteye sahip olduğunu bulmuştur. Ayrıca, organ nakli sonrasında bağışıklık sisteminin yeni organa karşı gösterdiği tepkinin önüne geçmek için rapamisin ajanı kullanılır. mTOR’un vücutta makro moleküllerin metabolizmasında da yer aldığı bilinmektedir. Kan şekeri düştüğü zaman vücudumuz enerji elde etmek için glukoneogenezis* ve keton cisimciklerini* kullanmak gibi çeşitli yollara başvurur. Birçok çalışma mTORC1 sinyal yolağının karaciğerin diyete uyumunda çok etkili olduğunu göstermiştir. mTORC1 sinyal yolu inhibe edilmiş fareler ile yapılan bir çalışmada, açlık sırasında keton cisimcikleri üretmekte başarısız kalan fareler normal olarak gelişmelerine rağmen, doğumdan sonra perinatal açlık döneminde kan glikoz seviyelerinin korunamaması nedeniyle hızla ölmüştür.

• Yapılan son çalışmalar mTORC1’in, büyüyen ve çoğalan hücrelerde DNA replikasyonu ve ribozom biyojenezi için gerekli olan nükleotidlerin sentezini de teşvik ettiğini ortaya koymuştur.

Diyetle alınan aminoasitlerin yetersizliği, hücreler üzerinde çeşitli streslerin oluşmasına yol açar. Hücreler bu strese karşı indüksiyon ya da baskılama yolu ile tepki verir. Azalmış aminoasit miktarı, protein sentezi sırasında gerekli olan substratların üretiminde ve gerekli metabolik süreçlerin ilerlemesinde ihtiyaç duyulan ara ürünlerin oluşumunda eksikliğe neden olur. Düşük amino asit seviyeleri, mayadan memelilere kadar çok çeşitli organizmalarda mTORC1* sinyalleşmesini inhibe eder. Memelilerde, diyetin protein bileşimi, yağsız vücut kitlesi, kilo kontrolü, tokluk, insülin duyarlılığı ve kemik ve kardiyovasküler* sağlığın gelişimini etkiler. Uzun süre aç kalma, yoğun egzersiz ve birçok sistemik hastalık iskelet kasına baskı yapar. Bu durum protein sentezinde azalma, protein yıkımının artması ve dallı zincirli amino asitlerin oksidasyonu ile sonuçlanır. Birçok rapor mTORC1 inhibisyonunun, strese bağlı bu fenotiplerin belirmesine katkıda bulunduğunu öne sürmektedir. Kasta mTORC1’in modülasyonu muhtemelen amino asitlerin, özellikle de lösinin yanı sıra insülin ve IGF-1 sinyallemesinin akış aşağısında meydana gelmektedir.

mTOR kompleks-1 (mTORC1) protein kinazının, DNA hasarının yanı sıra; enerji, glikoz, aminoasitler ve oksijen seviyelerindeki düşüşler de dahil olmak üzere, birçok strese karşı hücresel tepkinin kritik bir aracı olduğu düşünülmektedir. Stres sırasında mTORC1 fonksiyonunun ve aktivitesinin zamansal olarak nasıl değiştiğini ve stresin azalmasıyla mTORC1 sinyalini sıfırlayan mekanizmaları anlamak için ilave çalışmalara ihtiyaç vardır.