Adrenolökodistrofi (ALD), nörolojik bozukluk ve adrenal yetersizliklerle karakterize, çok uzun zincirli yağların bozulmuş oksidasyonu ile görülen, X kromozomuna bağlı metabolik kalıtımsal bir hastalıktır.
ALD hastalarında defekt, Xq28 üzerinde bulunan ve ALD proteinini (ALDP) kodlayan, ABCD1 genindeki doğuştan mutasyondur. ALDP, bir peroksizom membran taşıyıcısı olup, substratların sitoplazmadan peroksizomal lümene taşınmasında rol alır. ALD hastaları, çok uzun zincirli yağ asitlerinin (VLCFA) peroksizomlardaki katabolizmasının, birinci aşamasındaki VLCFA’ları CoA esterlere parçalayan acil koenzim A’yı üretemezler. ALDP defektleri, peroksizomlardaki çok uzun zincirli yağ asitleri (VLCFA) oksidasyonunun azalmasına ve VLCFA düzeylerinin artmasına yol açar. Hastaların dokularında ve vücut sıvılarında hekzakosanoat (C26:0) başta olmak üzere, yüksek düzeylerde dallanmamış ve doymuş çok uzun zincirli yağ asitleri birikir.
- ALD’de vücutta biriken VLCFA’lar:
→ C22:0 dokosanoik asit (behenik asit)
→ C24:0 tetrakosanoik asit (lignoserik asit)
→ C26:0 heksakosanoik asit (serotik asit)
- Vücutta Etkilenen Dokular ve Organlar:
ALD’nin Tarihçesi
İlk olarak 1923 yılında Siemerling ve Creutzfeldt tarafından tanımlanan ALD’nin, 1963 yılında Fanconi ve arkadaşları tarafından soyağacı analizlerinde kalıtımın X’e bağlı olduğu kanıtlanmıştır. Bu hastalık, 1970’li yıllara kadar birçok farklı isimle gündeme gelmiştir. 1970 yılında, şu anda kullanılan ALD terimi Blaw tarafından verilmiş ve çoğunlukla kabul görmüştür. Moser ve ark. ALD ile ilgili birçok çalışma yapmış, bu sayede şu anda denenmekte olan tedavi yöntemlerinin temellerini atmışlardır.
ALD Görülme Sıklığı
ALD, en yaygın lökodistrofi ve peroksizomal hastalık olarak karşımıza çıkmaktadır. Homozigot ve heterozigot olarak, toplam insidansı 1/16.800’dir. İnsidansı tüm etnik gruplar için aynı olup, yaklaşık 1/20.000’dir.
X kromozomuna bağlı olarak geçiş gösterdiği için çoğunlukla erkek çocuklarını etkilese de, taşıyıcı olan kadınlar hastalığın hafif formunu göstermektedir. Aynı ailede farklı klinik fenotipler oluşabilmektedir.
ALD’nin Formları
ALD’nin klinik formları, birkaç etkene bağlı olarak sınıflandırılmaktadır. Bu etkenlerden bazıları; başlangıç yaşı, cinsiyet, oluşan klinik semptomlardır. Nörolojik belirtiler, aile üyeleri arasında bile oldukça değişkendir.
- Çocukluk Çağı Serebral ALD:
Genellikle 4-10 yaş arasında ortaya çıkar. Pik yaşı 7’dir. 3 yaşından önce görülmez. Bireylerin %35’lik kısmını kapsar. Bu formda; öğrenme bozukluğu, çoğunlukla uyarıcı ilaç tedavisine yanıt verebilen dikkat eksikliği, hiperaktivite gibi davranışsal anormallikler ortaya çıkar. Bu davranışlar aylarca sürebilir. İlerleyen zamanlarda; okulla ilişkinin azalması, konuşulanları ve yazılı materyalleri anlamada zorluk, sakarlık, görme ve yürüme bozuklukları, konuşmada zorluk, zayıf koordinasyon gibi anlamlı semptomlar ortaya çıkar. Semptomlar hafifken, beyin manyetik rezonans görüntülemesi (MRI) sonuçları anlamlı şekilde anormaldir. Nöbet bazen ilk belirtidir. İlerleme hızı değişkenlik gösterir. 6 ay ile 2 yıl arasında ölüme doğru gidiş vardır. ALD’nin bu türü kadınlarda nadir görülür.
- Adolesan Serebral ALD:
11-21 yaşları arasında görülen nadir formudur. Hızlı nörolojik bozukluklarla karakterizedir. Demans, spastik kuadriparezi ve ilerleyen zamanlarda bitkisel hayata yol açar.
- Yetişkin Serebral ALD:
Kadınlarda ve erkeklerde nadir olarak görülür. Psikotik semptomlar veya odaksal nörolojik belirtiler, erken 20’li yaşlardan, 50’li yaşlara kadar gelişebilir.
- Yetişkinlikte Başlayan Adrenomyelonöropati (AMN):
Vakaların %45’ini oluşturur. En yaygın görülendir. En sık yirmili yaşlarda veya orta yaşlı erkeklerde; bacaklarda tutulma ve zayıflık, sfinkter kontrolünde anormallik ve seksüel disfonksiyon ile ortaya çıkar. Erkeklerde semptomlar yavaş yavaş ilerler ve kadınlarda daha da hafif ilerler. AMN’li bireylerin %40-45’i, MRI’da veya klinik muayenede; beyinde anormal gelişim gösterirken, %10-20’lik kısımda total sakatlık ve ölüme götürebilen bozukluklar görülür.
- Sadece Addison Hastalığı:
%10-20’lik kesimde ve erkeklerde, 2 yaştan yetişkinliğe kadar görülür. Açıklanamayan kusmalar, güçsüzlük, koma, ACTH hormonunun artışına bağlı deri pigmentasyonu görülebilir. Erkeklerin çoğunda orta yaşlarda AMN gelişimi görülebilir.
ALD Tanısı
Adrenal yetmezlik X-ALD’nin genel olarak ilk belirtisi iken, hastaların %70’inden fazlası; primer adrenokortikal yetersizliğe sahiptir.
1981 yılında geliştirilen, plazma çok uzun zincirli yağ asidi analizleri; hastaların tanı almasında kullanılan en etkili yöntemdir. Çünkü, yüksek VLCFA düzeyleri ALD’nin iyi bir göstergesidir. DNA analizleri ve fibroblast çalışmaları ile tanı doğrulanmalıdır.
- Loes ve ark. X-ALD için özel olarak tasarlanmış, 34 puanlık bir puanlama sistemi geliştirmişlerdir. Bu puanlama sistemi artık dünya çapında kullanılmaktadır.
Negatif aile öyküsü olan kadınlarda hastalığı tanımlamak zor olabilmektedir.
Cerebral X-linked adrenoleukodystrophy: the international hematopoietic cell transplantation experience from 1982 to 1999. Peters, Charles, ve diğerleri. 3, 1 August 2004, The American Society of Hematology, Cilt 104, s. 881-888.
MacDonald, Anita. Clinical Paediatric Dietetics. [dü.] Vanessa Shaw ve Margaret Lawson. 3. Blackwell Publishing, 2007. s. 450-460.
Phenotypic variability in a family with x-linked adrenoleukodystrophy caused by the p.Trp132Ter mutation. Soardi, Fernanda Caroline, ve diğerleri. 8, 2010, clinical case report, Cilt 54, s. 738-743.
Progress in X-linked adrenoleukodystrophy. Fatemi, Ali, Dubey, Prachi ve Moser, Hugo. 2004, Current Opinion in Neurology, Cilt 17, s. 263-269.
Therapy of X-Linked Adrenoleukodystrophy. Hugo, W. ve Moser. April 2006, The American Society for Experimental NeuroTherapeutics, Cilt 3, s. 246-253.
Follow-up of 89 Asymptomatic Patients With Adrenoleukodystrophy Treated With Lorenzo’s Oil. Moser, Hugo W., ve diğerleri. 1073-1080, July 2005, American Medical Association, Cilt 62.
Adrenomyeloneuropathy as a cause of primary adrenal insufficiency and spastic paraparesis. Spurek, Monika, ve diğerleri. 9, 26 October 2004, Canadian Medical Association or its licensors, Cilt 171, s. 1073-1077.
Therapeutic effects of docosahexaenoic acid ethyl ester in patients with generalized peroxisomal disorders. Martinez, Manuela, ve diğerleri. 27 May 2014, The American Journal of Clinical Nutrition, Cilt 71, s. 376-385.
Lorenzo’s oil inhibits ELOVL1 and lowers the level of sphingomyelin with a saturated very long-chain fatty acid. Sassa, Takayuki, ve diğerleri. 2014, Journal of Lipid Research, Cilt 55, s. 524-530.
Adreno-leukodystrophy: Oxidative Stress of Mice and Men. Powers, James M., ve diğerleri. 12, December 2005, J Neuropathol Exp Neurol, Cilt 64, s. 1067-1079.
“Lorenzo’s Oil” Therapy for X-linked Adrenoleukodystrophy: Rationale and Current Assessment of Efficacy. Moser, Hugo W., ve diğerleri. 2007, J Mol Neurosci, Cilt 33, s. 105-113.
Adrenoleukodystrophy New Approaches to a Neurodegenerative Disease. Moser, Hugo W., Raymond, Gerald V. ve Dubey, Prachi. 24, 28 December 2005, American Medical Association, Cilt 294, s. 3131-3134.
Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy with a Lentiviral Vector in X-Linked Adrenoleukodystrophy. Cartier, Nathalie, ve diğerleri. 6 November 2009, Science, Cilt 326, s. 818-823.
The art of medicine Complicated lessons: Lorenzo Odone and medical miracles. Lerner , Barron H. 14 March 2009, Perspectives, s. 888-889.
