İlaçların Vücutta Dağılımı, Salınımı ve Metabolizması

İlaç Dağılımı
Albumin kandaki en önemli ilaç bağlayıcı proteindir. Genellikle akut ve kronik enflamatuvar durumların bir sonucu olan düşük serum albümin seviyeleri, yüksek proteine bağlı ilaçlar için daha az bağlanma bölgesine neden olur. Bağlanma alanının az olması serumda daha fazla ilaç serbest fraksiyonu bulunacağı anlamına gelir. Bir ilacın sadece serbest fraksiyonu (bağlanmamış fraksiyonu) damarları terk ederek hedef organda farmakolojik bir etki oluşturabilir. Albumin seviyeleri 3 g/dl’nin altında olan hastalar istenmeyen etkiler açısından yüksek risk altındadır. Bu tür insanlarda yüksek proteine bağlı ilaçların normal yetişkin dozları, normal serum albümin seviyesi olan kişilerde aynı doza kıyasla daha belirgin farmakolojik etkiler üretebilir. Albumin seviyesi düşük olan hastalara genellikle bu tür ilaçların daha düşük dozajı önerilir. Buna ek olarak, albumin düzeyleri 3 g/dl’den düşük olduğunda, bir ilacın albümin bağlanma bölgelerindeki başka bir ilaçla yer değiştirme riski de oldukça yüksektir.
%99.9 oranında serum proteinine bağlanan antikoagülan olan varfarin ve %90’dan fazla oranda proteine bağlanan antikonvülsan fenitoin ilaçları yaygın olarak yaşlı hastalarda kullanılır. Yaşlı hastalarda ve kritik hastalığı olan kişilerde düşük albumin düzeyleri daha sık görülür. Varfarinin yüksek seviyelerde serbest fraksiyonunun bulunması, aşırı antikoagülasyon ve kanama riski taşır. Yüksek veya düşük serum seviyelerinden kaynaklanarak oluşan serbest fenitoin toksisitesi nöbetlere (felç, inme) neden olabilir.

İlaç Metabolizması
Bağırsak ve karaciğerdeki enzim sistemleri, ilaç metabolizmasının tek yeri olmasa da, vücutta metabolize olan ilaçların aktiviteleri için büyük önem taşır. Besinler bu enzim sistemlerinin aktivitesini değiştirerek ilaç metabolizmasını inhibe edebilir veya arttırabilir. Örneğin; yüksek protein ve düşük karbonhidrat içeren bir diyet, astım tedavisinde kullanılan, terapötik etkisi sınırlı teofilinin’in (Theo-24) hepatik metabolizmasını arttırarak toksisiteye neden olabilir.
Aksine, greyfurt ve ilgili turunçgiller olarak adlandırılan bileşenlerin, oral olarak uygulanan birçok ilacın oksidatif metabolizmasından sorumlu sitokrom P-450 3A4 enzim sistemini inhibe ettiği yapılan bilimsel çalışmalarla kanıtlanmıştır.

Kalsiyum kanal blokerlerinden Dihidropiridin türevleri (felodipin [Plendil]) ve bazı 3-hidroksi-3-metilglutaril (HMG), -coenzim A (CoA) redüktaz inhibitörlerinden simvastatin (Zocor) gibi ilaçlar, bağırsak metabolizmasından etkilenir. (Sica, 2006). Bağırsak duvarında bulunan sitokrom P-450 3A4 enzimi tarafından bağırsak yolunda önemli derecede metabolize ve inaktive olan, oral biyoyararlanımı düşük ilaçlar için bu etkileşim klinik olarak anlamlı görünmektedir. Greyfurt veya greyfurt suyu alındığında, metabolize edici enzim geri dönüşsüz olarak engellenir ve bu da ilacın normal metabolizmasını azaltır. Metabolizmadaki bu azalma, ilacın sistemik dolaşıma ulaşmasına, dolayısıyla metabolize edilmemiş ilacın kan seviyelerinde meydana gelen artışa, daha büyük bir farmakolojik etki ve muhtemel toksisite ile sonuçlanmasına sebep olur. Zira greyfurtun bağırsak sitokromu P-450 3A4 üzerindeki etkileri 72 saate kadar sürer. Bu nedenle, greyfurt alımı ve günlük ilaç dozu miktarını ayırmak, bu etkileşimi hafifletmek için bir çözüm değildir.

Karaciğer enzimlerini metabolize etmek için kullanılan propranolol (Inderal) ve metoprolol (Lopressor) gibi besinlerle rekabete giren ilaçların ilk geçiş metabolizması değişebilmektedir. (İlk geçiş terimi, başlangıçta verilen oral ilaçların hepatik inaktivasyonunu ifade eder.) Bağırsak yolundan portal dolaşım yoluyla absorbe edilen ilaçlar, sistemik dolaşıma ulaşmadan önce karaciğere taşınırlar. Birçok ilaç, bu ilk geçiş esnasında karaciğerde metabolize olduğundan, verilen dozun yalnızca küçük bir yüzdesi sistemik dolaşım ve hedef organa ulaşabilir. Bununla birlikte, bazı durumlarda bu oran ilacın besinle birlikte alınmasıyla artabilir.

Besin ve ilaç, karaciğerdeki aynı metabolize edici enzimler için rekabet ettiğinde, ilacın fazlası sistemik dolaşıma ulaşır. Bu doz aşımı açlık durumunda gerçekleşirse toksik bir etkiye neden olabilir.

İlaç Salınımı
Besin ve besin maddeleri, ilaçların böbrek tübülünden geri emilimini değiştirebilir. Bipolar ilaç lityumun (Lithobid) geri emilimi, sodyumun geri emilimi ile yakından ilişkilidir. Hiponatremik olup ve lityum alan hastalar toksisite riski altındadır. Çünkü vücut sodyum ve lityumun benzer moleküler yapısından dolayı lityumun atılımını gerçekleştirmek yerine lityumları reabsorbe eder. Aynı şekilde fazla sodyum tüketildiğinde, böbrekler idrarla daha fazla sodyum ve daha fazla lityum atacaktır. Bu da daha düşük lityum seviyelerine ve olası terapötik sorunlara yol açar.

Zayıf asit veya baz olan ilaçlar böbrek tübülünden sistemik dolaşıma yalnızca iyonik olmadıkları durumda geri emilir, yani bir yük taşımadıkları anlamına gelir. Asidik bir ilaç asidik pH’lı idrarda büyük oranda noniyonik durumda, bazik bir ilaç ise alkali pH’lı idrarda büyük oranda noniyonik durumda bulunur. Besin ile değişebilen üriner pH’taki bir değişiklik, noniyonik halde bulunan ilacın miktarını değiştirebilir, böylece tübüler reabsorpsiyon için mevcut ilaç miktarını arttırır veya azaltır. Süt, meyve (narenciye dahil) ve sebzeler, idrar alkalinize edicilerdir. Bu değişikliğin gerçekleşmesi, antiaritmik ajan quinidine gibi bazik bir ilacın iyonik durumunu etkileyebilir. Alkalin idrardaki quinidine çoğunlukla noniyonik haldedir ve idrardan sistemik dolaşıma reabsorbe edilerek yüksek kan düzeylerine yol açabilir. Alkali pH’dan etkilenen, nörodejeneratif bozuklukları tedavi etmek için kullanılan Memantine (Namenda)’in atılımı azalır ve ilaç kan seviyeleri yükselir. Kan seviyeleri yükselmiş ilaç seviyeleri toksisite riskini arttırabilir. Bu etkileşim, diyet programı tek bir besin veya besin grubundan oluşturulduğu zaman klinik olarak büyük olasılıkla anlamlıdır. Diyetisyenlerine danışmadan büyük diyet değişiklikleri başlatmalarının risklerine karşı hastalar uyarılmalıdır.

Meyan kökü veya glisirizik asit, “doğal” meyan kökü şekerinde kullanılan glisirriza kökünün özütüdür. Yaklaşık 100 g meyankökü (iki ya da daha fazla doğal meyan kökü miktarı), kortizol konsantrasyonunu artırarak; su tutulumu ve artan kan basıncıyla hipernatremi, yüksek potasyum atılımıyla hipokalemi ve elektrokardiyografi değişiklikleri ile psödohiperaldosteronizm ile sonuçlanır. Diüretik ve antihipertansif ilaçların etkisi antagonize edilebilir. Ortaya çıkan hipokalemi ise bazı ilaçların etkisini değiştirebilir.

İlaçlar ve Enteral Beslenme Ürünleri Arasındaki Etkileşimler

Enteral beslenme, yutamayan veya yiyemeyen hastalara besin sağlamak için etkili bir yöntemdir. Bununla birlikte, ilacı vermek için besleme tüpünün kullanımı sorun çıkarabilir. Sıvı ilaçlar, enteral formulalar ile karıştırıldığında uyumsuzluklar ortaya çıkabilir. Fiziksel uyuşmazlık olarak granülleşme (tanelenme, öğütme), jel oluşumu ve enteral ürünün ayrışması görülebilir. Bu tür durumlar beslenme tüplerinin tıkanmasına ve dolayısıyla hastanın beslenmesinin kesilmesine yol açabilir.

Granülasyona ve jel oluşumuna neden olabilecek ilaçlara; siprofloksasin süspansiyonu (Cipro), klorpromazin (Thorazine) konsantresi, demir sülfat özü, guaifenezin (Robitussin expectorant) ve metoklopramid (Reglan) şurubu örnek olarak verilebilir. İlaç ve enteral ürünlerle ilgili birçok çalışmada, ilacın enteral ürünün bütünlüğü üzerindeki etkisine bakılmış ve biyoyararlanımı değiştirdiği sonucuna ulaşılmıştır. Beslenme tüpü kullanımı yaygın bir uygulama olduğundan bu alanda çok daha fazla araştırma yapılmalıdır. Fenitoin (Dilantin) süspansiyonu ve tüple beslemenin bir arada olması bilinen biyoyararlanım problemlerindendir. Fenitoinin kan seviyeleri ilacın izlenmesi için rutin olarak yapıldığından, enteral beslemelerle verildiğinde fenitoin biyoyararlanımının azaldığına dair çok fazla kanıt bulunmaktadır. Fenitoin alımından önce ve sonra tüple beslemenin durdurulması, 1-2 saatlik bekleme süresinden sonra beslemeye devam edilmesi güvenle önerilebilir. (Hastane sistemi politikalarına göre değişebilir.)

Üreticiler, ürettikleri ilacın enteral ürünlerle olan etkileşimi hakkında yapılan bir çalışma olmadığını bilseler de, ürettikleri ilaç ve enteral ürün etkileşimleri hakkında ürün üzerinde bilgi vermeyebilirler. Üreticilerin tıbbi bilgi departmanına ulaşılarak kontrol edilebilir, ilaçla ilgili daha fazla bilgi alınabilir.